分子老化制御研究

メンバー

リーダー 研究部長 石神 昭人
研究員 佐藤 綾美、土志田 裕太
非常勤研究員 滝野 有花、野田 恵

キーワード

老化、老化制御、抗老化、老化バイオマーカー、寿命、加齢指標タンパク質(SMP30)、グルコノラクトナーゼ(GNL)、ビタミンC、ビタミンC合成不全マウス、活性酸素、レドックス、機能性食品、抗酸化、シングルセル解析、老化細胞、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)、シトルリン化タンパク質、認知症、アルツハイマー病、プリオン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎臓病(CKD)

主な研究

  1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明
  2. 老化とビタミンC
  3. シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定
  4. 栄養と老化
  5. シトルリン化分子と老年病態

研究紹介

1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明

加齢に伴い私たちの身体機能は低下し、様々な故障も増加します。このような加齢現象の背後には身体を構成する様々な分子や臓器機能の変化が存在します。私たちは、加齢に伴い発現が変化する種々の遺伝子群やタンパク質群を解析することにより、高齢者が有する身体機能の不全を早期に、しかも正確に検知し、抑制するための方法論の開発を目指しています。

今までの研究から、加齢に伴い減少する生体分子、加齢指標タンパク質SMP30を発見し、老化における重要性を明らかにしてきました。SMP30は、老化バイオマーカーとしての有用性も期待されています。現在、SMP30の未だ明らかになっていないビタミンC生合成以外のヒトでの機能の解明を目指して研究を行っています。

SMP30の発見.jpg

2. 老化とビタミンC

最近の研究から、SMP30はビタミンC生合成に必須の酵素、グルコノラクトナーゼ(GNL)であることが分かりました。SMP30/GNL遺伝子を欠損したマウスは、ヒトと同様にビタミンCを体内で合成できません。また、ビタミンCが不足したマウスは、寿命が短く、早期に死亡します。私たちは、コラーゲン繊維の構築や活性酸素種の消去など、多様な働きをもつといわれるビタミンCの生理機能をひとつひとつ明らかにすることにより、ビタミンCの抗老化作用を解明していきます。

VC不足寿命.jpg

3. シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定

近年、老齢動物の組織には、細胞の機能が衰えた「老化細胞」の存在が明らかになってきました。この老化細胞を特定し、個々の老化細胞の性質を調べることは、複雑な老化機構の解明に繋がります。私たちは、1細胞発現解析(Nx1-seq: Next generation 1 cell sequencing)を用いて老化関連遺伝子を1細胞レベルで包括的に探索、同定します。私たちが定義する「老化関連遺伝子」とは、老化の機構に直接関与する遺伝子だけでなく、間接的に発現変動する、老化機構に直接関与しない遺伝子も含みます。また、同定した老化関連遺伝子を指標にして老齢動物の組織に存在する老化細胞を同定し、その機能低下の機構を解明します。

老化関連遺伝子 9_Ishigami_201802.jpg

4. シトルリン化分子と老年病態

タンパク質の修飾は、情報伝達、遺伝子発現、細胞分化や老化に深く関わっています。特に、タンパク質中のアルギニンがシトルリンに変わるシトルリン化反応は、タンパク質が本来持っている電荷や高次構造に著しい変化をもたらします。タンパク質シトルリン化反応は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)という酵素により触媒されます。ヒトでは5種類のアイソフォームが存在することが分かっています。
今までの研究から、アルツハイマー型認知症患者の脳ではシトルリン化タンパク質が早期に出現し、病状の進行程度に応じて、その量が増加することを明らかにしてきました。また、関節リウマチでもシトルリン化タンパク質が疾患の発症に関与することが報告されています。現在、アルツハイマー型認知症の臨床診断薬はありません。私たちは、シトルリン化タンパク質やPADを指標とした臨床検査診断薬を開発し、認知症や老年病などの早期診断薬になりうるか研究を行っています。

シトルリン化タンパク質とアルツハイマー病.jpg

主要文献

  1. Hayashi K, Noguchi-Shinohara M, Sato T, Hosomichi K, Kannon T, Abe C, Domoto C, Yuki-Nozaki S, Mori A, Horimoto M, Yokogawa M, Sakai K, Iwasa K, Komai K, Ishimiya M, Nakamura H, Ishida N, Suga Y, Ishizaki J, Ishigami A, Tajima A, Yamada M. Effects of functional variants of vitamin C transporter genes on apolipoprotein E E4-associated risk of cognitive decline: The Nakajima study. PLoS One. 2021 Nov 15;16(11):e0259663.
  2. Sato A, Takino Y, Yano T, Fukui K, Ishigami A. Determination of tissue-specific interaction between vitamin C and vitamin E in vivo using senescence marker protein-30 knockout mice as a vitamin C synthesis deficiency model. Br J Nutr. 2021 Nov 2:1-33.
  3. Aoyama J, Osaka M, Deushi M, Hosoya S, Ishigami A, Maehara T, Yoshida M. CXCL1-Triggered PAD4 Cytoplasmic Translocation Enhances Neutrophil Adhesion through Citrullination of PDIA1. J Atheroscler Thromb. 2021 Dec 8.
  4. Doshida Y, Itabashi M, Takei T, Takino Y, Sato A, Yumura W, Maruyama N, Ishigami A. Reduced Plasma Ascorbate and Increased Proportion of Dehydroascorbic Acid Levels in Patients Undergoing Hemodialysis. Life (Basel). 2021 Sep 28;11(10):1023.
  5. Ohyama A, Osada A, Kawaguchi H, Kurata I, Nishiyama T, Iwai T, Ishigami A, Kondo Y, Tsuboi H, Sumida T, Matsumoto I. Specific Increase in Joint Neutrophil Extracellular Traps and Its Relation to Interleukin 6 in Autoimmune Arthritis. Int J Mol Sci. 2021 Jul 16;22(14):7633.
  6. Osaka M, Deushi M, Aoyama J, Funakoshi T, Ishigami A, Yoshida M. High-Fat Diet Enhances Neutrophil Adhesion in LDLR-Null Mice Via Hypercitrullination of Histone H3. JACC Basic Transl Sci. 2021 May 19;6(6):507-523.
  7. Lee S, Suh YJ, Yang S, Hong DG, Ishigami A, Kim H, Hur JS, Chang SC, Lee J. Neuroprotective and Anti-Inflammatory Effects of Evernic Acid in an MPTP-Induced Parkinson's Disease Model. Int J Mol Sci. 2021 Feb 20;22(4):2098.
  8. Osada A, Matsumoto I, Mikami N, Ohyama A, Kurata I, Kondo Y, Tsuboi H, Ishigami A, Sano Y, Arai T, Ise N, Sumida T. Citrullinated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4 in arthritic joints and its potential effect in the neutrophil migration. Clin Exp Immunol. 2021 Mar;203(3):385-399.
  9. 石神昭人 : 健康や美容のマストアイテム―ビタミンC―. ビタミン 95, 532-534 (2021)
  10. 新村柚里香、福井浩二、石神昭人 : 華麗なる加齢の特徴:マウス生涯にわたる単一細胞トランスクリプトームアトラス. ビタミン 95, 512-515 (2021)
  11. 石神昭人、佐藤綾美 : ビタミンCと感染症. 日本食品安全協会会誌16, 1-6 (2021)
  12. 石神昭人 : 超高齢社会におけるエイジングサイエンスの展望.「超高齢社会を支える医学・医療の提案」医学のあゆみ 279 347-350 (2021)
  13. 石神昭人 : ビタミンC. 診断と治療 109, 1057-1060 (2021)
  14. 土志田裕太、石神昭人 : α-ケトグルタル酸は加齢による骨粗鬆症を防ぐ. ビタミン 95, 290-293 (2021)
  15. 石神昭人: 生理学(生理機能)、栄養学(欠乏症)、トピックス(ビタミンCとエピジェネテックス)『ビタミン・バイオファクター総合事典』(日本ビタミン学会 編)朝倉書店 pp.275-281, 286-288 (2021)
  16. 石神昭人 : 老化制御『老化メカニズムの徹底究明 分子からアンチエイジングまで』別冊「医学のあゆみ」医歯薬出版株式会社 pp.107-112(2021)