記憶神経科学研究

メンバー

リーダー 研究部長　柿澤 昌

キーワード

記憶、学習、脳機能代償、可塑性、シナプス、小脳、活性酸素、一酸化窒素、カルシウム

主な研究

  1. 記憶学習/シナプス可塑性のシグナリング機構解明
  2. 脳機能低下の神経回路・分子メカニズムと影響因子の解明
  3. 小脳機能代償機構と影響因子の解明

研究紹介

　認知症や神経変性疾患に伴う脳機能の低下を克服することは、高齢化が進む現代社会において非常に重要な課題です。脳機能は生後の発達期を経て、成熟後の一定期間は比較的安定して「維持」されますが、加齢や外傷・神経変性疾患などにより「低下」します。一方で、比較的若い人などでは、低下した脳の働きが「回復」することも知られています。したがって、脳機能の「維持」「低下」「回復」のメカニズムの解明、および薬物・飲食品含有物や運動、環境の豊富化などの脳機能に影響を与える因子の作用機構の解明は、脳機能を制御し機能低下を克服するために非常に重要となります。
　そこで、本研究テーマでは、比較的シンプルで規則的な神経回路を持つマウス小脳を主要なモデルとして、「脳の働きを維持・低下・回復させるメカニズム」と「脳機能に影響を及ぼす因子の作用機構」の解明を目指し、以下に記す研究プロジェクトを進めています。研究の推進により、成果に基づく脳機能制御の方法が構築され、ヒトの認知機能を含む脳機能低下克服のための予防法・治療法の基盤構築が期待されます。

1.　記憶学習/可塑性のシグナリング機構解明

　記憶・学習能力は、合理的・効率的な行動や危険回避などに必要不可欠であり、記憶・学習能力の低下は、生活の質（QOL）に重大な影響を及ぼします。脳の神経細胞はシナプス結合を介して情報を伝達していますが、このシナプスにおける可塑的な変化である「シナプス可塑性」は記憶・学習の細胞レベルでの基盤として着目され、これまでに様々な研究が行われています。しかし、シナプス可塑性の持続性の分子機構を始め、そのメカニズムに関しては未解明な点が少なくありません。我々は、記憶・学習及びシナプス可塑性への関与が推測されるシグナル伝達分子として、レドックスシグナル（参考：＜研究トピックス＞悪玉因子、活性酸素は記憶学習に必要である―抗酸化物質の過剰摂取に警鐘―）と細胞内カルシウム放出系に着目して研究を進めています。また、学習成立後の記憶の保持/減衰過程と、これらに影響を与える因子の同定に向けた研究も進めています。(参考：＜プレスリリース＞歳を取ると新しいことが覚えにくくなる？－学習の速さと強さの解析系の確立）

2.　脳機能低下の神経回路・分子メカニズムと影響因子の解明

　加齢に伴う脳機能の低下は、小脳運動学習を始め、多くの記憶・学習においてみられますが、その細胞・分子レベルでのメカニズムには不明な点が少なくありません。我々は、小脳運動学習の基盤とされる小脳シナプスの長期増強(LTP)の加齢に伴う阻害を先行研究により明らかにしました。引き続き、小脳LTPの加齢に伴う低下のメカニズムについて、細胞・分子レベルでの解明を進めています。さらに、小脳LTPの加齢に伴う低下に影響を及ぼす因子の同定と、その作用機序の解明にも着手しています。

3.　小脳機能代償機構と影響因子の解明

　近年、小脳は運動調節能に加え、認知機能・情動機能も担うことが示されています。従来、小脳は、損傷後、非損傷領域による機能代償を介した機能回復能が他の脳領域より高いことが知られています。そこで、脳損傷後の小脳認知機能の回復機構解明、回復促進因子の同定と作用機序の解明を通じて、人為的な脳機能回復の促進法を確立し、ヒト脳機能回復への応用を目指します。

主要文献

（原著論文）

  1. Kakizawa S. Assessment of retention and attenuation of motor-learning memory by repeated rotor-rod analyses. Scientific Reports 14, 31003, 2024.
  2. Kakizawa S, Arasaki T, Yoshida A, Sato A, Takino Y, Ishigami A, Akaike T, Yanai S, Endo S. Essential role of ROS - 8-Nitro-cGMP signaling in long-term memory of motor learning and cerebellar synaptic plasticity. Redox Biol 70, 103053, 2024.
  3. Kakizawa S, Kishimoto Y, Yamamoto S, Onga K, Yasuda K, Miyamoto Y, Watanabe M, Sakai R, Mori N. Functional maintenance of calcium store by ShcB adaptor protein in cerebellar Purkinje cells. Scientific Reports 10, 14475, 2020.
  4. Mikami Y, Kanemaru K, Okubo Y, Nakaune T, Suzuki J, Shibata K, Sugiyama H, Koyama R, Murayama T, Ito A, Yamazawa T, Ikegaya Y, Sakurai T, Saito N, Kakizawa S, Iino M. Nitric Oxide-induced Activation of the Type 1 Ryanodine Receptor Is Critical for Epileptic Seizure-induced Neuronal Cell Death. EBioMedicine 11, 253-261, 2016.
  5. Kakizawa S, Shibazaki M, Mori N. Protein oxidation inhibits NO-mediated signaling pathway for synaptic plasticity. Neurobiol. Aging 33, 535-545, 2012.
  6. Kakizawa S, Yamazawa T, Chen Y, Ito A, Murayama T, Oyamada H, Kurebayashi N, Sato O, Watanabe M, Mori N, Oguchi K, Sakurai T, Takeshima H, Saito N, Iino M. Nitric oxide-induced calcium release via ryanodine receptors regulates neuronal function. EMBO J. 31, 417-428, 2012.
  7. Kakizawa S, Kishimoto Y, Hashimoto K, Miyazaki T, Furutani K, Shimizu H, Fukaya M, Nishi M, Sakagami H, Ikeda A, Kondo H, Kano M, Watanabe M, Iino M, Takeshima H. Junctophilin-mediated channel crosstalk essential for cerebellar synaptic plasticity. EMBO J. 26, 1924-1933, 2007.
  8. Kakizawa S, Miyazaki T, Yanagihara D, Iino M, Watanabe M, Kano M. Maintenance of presynaptic function by AMPA receptor-mediated excitatory postsynaptic activity in adult brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 19180-19185, 2005.

（英文総説）

  1. Kakizawa S. Involvement of ROS signal in aging and regulation of brain functions. J Physiol Sci 75, 100003, 2025.
  2. Kakizawa S, Park J, Tonoki A. Biology of cognitive aging across species. Geriatr Gerontol Int 24 (Suppl 1), 15-24, 2023.
  3. Mikami Y, Kakizawa S, Yamazawa T. Essential Roles of Natural Products and Gaseous Mediators on Neuronal Cell Death or Survival. Inter J Mol Sci 17, 1652, 2016.
  4. Kakizawa S. Nitric Oxide-Induced Calcium Release: Activation of Type 1 Ryanodine Receptor, a Calcium Release Channel, through Non-Enzymatic Post-Translational Modification by Nitric Oxide. Frontiers in Endocrinology 4, 142, 2013.
  5. Kakizawa S, Moriguchi S, Ikeda A, Iino M, Takeshima H. Functional crosstalk between cell-surface and intracellular channels mediated by junctophilins essential for neuronal functions. Cerebellum 7, 385-391, 2008.