分子老化制御研究

メンバー

リーダー 研究部長 石神 昭人
研究員 佐藤 綾美
非常勤研究員 滝野 有花、半田 節子、野田 恵

キーワード

老化、老化制御、抗老化、老化バイオマーカー、寿命、加齢指標タンパク質(SMP30)、グルコノラクトナーゼ(GNL)、ビタミンC、ビタミンC合成不全マウス、活性酸素、レドックス、機能性食品、抗酸化、シングルセル解析、老化細胞、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)、シトルリン化タンパク質、認知症、アルツハイマー病、プリオン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎臓病(CKD)

主な研究

  1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明
  2. 老化とビタミンC
  3. シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定
  4. 栄養と老化
  5. シトルリン化分子と老年病態

研究紹介

1. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明

加齢に伴い私たちの身体機能は低下し、様々な故障も増加します。このような加齢現象の背後には身体を構成する様々な分子や臓器機能の変化が存在します。私たちは、加齢に伴い発現が変化する種々の遺伝子群やタンパク質群を解析することにより、高齢者が有する身体機能の不全を早期に、しかも正確に検知し、抑制するための方法論の開発を目指しています。

今までの研究から、加齢に伴い減少する生体分子、加齢指標タンパク質SMP30を発見し、老化における重要性を明らかにしてきました。SMP30は、老化バイオマーカーとしての有用性も期待されています。現在、SMP30の未だ明らかになっていないビタミンC生合成以外のヒトでの機能の解明を目指して研究を行っています。

SMP30の発見.jpg

2. 老化とビタミンC

最近の研究から、SMP30はビタミンC生合成に必須の酵素、グルコノラクトナーゼ(GNL)であることが分かりました。SMP30/GNL遺伝子を欠損したマウスは、ヒトと同様にビタミンCを体内で合成できません。また、ビタミンCが不足したマウスは、寿命が短く、早期に死亡します。私たちは、コラーゲン繊維の構築や活性酸素種の消去など、多様な働きをもつといわれるビタミンCの生理機能をひとつひとつ明らかにすることにより、ビタミンCの抗老化作用を解明していきます。

VC不足寿命.jpg

3. シングルセル解析による老化関連遺伝子、老化細胞の同定

近年、老齢動物の組織には、細胞の機能が衰えた「老化細胞」の存在が明らかになってきました。この老化細胞を特定し、個々の老化細胞の性質を調べることは、複雑な老化機構の解明に繋がります。私たちは、1細胞発現解析(Nx1-seq: Next generation 1 cell sequencing)を用いて老化関連遺伝子を1細胞レベルで包括的に探索、同定します。私たちが定義する「老化関連遺伝子」とは、老化の機構に直接関与する遺伝子だけでなく、間接的に発現変動する、老化機構に直接関与しない遺伝子も含みます。また、同定した老化関連遺伝子を指標にして老齢動物の組織に存在する老化細胞を同定し、その機能低下の機構を解明します。

老化関連遺伝子 9_Ishigami_201802.jpg

4. シトルリン化分子と老年病態

タンパク質の修飾は、情報伝達、遺伝子発現、細胞分化や老化に深く関わっています。特に、タンパク質中のアルギニンがシトルリンに変わるシトルリン化反応は、タンパク質が本来持っている電荷や高次構造に著しい変化をもたらします。タンパク質シトルリン化反応は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)という酵素により触媒されます。ヒトでは5種類のアイソフォームが存在することが分かっています。
今までの研究から、アルツハイマー型認知症患者の脳ではシトルリン化タンパク質が早期に出現し、病状の進行程度に応じて、その量が増加することを明らかにしてきました。また、関節リウマチでもシトルリン化タンパク質が疾患の発症に関与することが報告されています。現在、アルツハイマー型認知症の臨床診断薬はありません。私たちは、シトルリン化タンパク質やPADを指標とした臨床検査診断薬を開発し、認知症や老年病などの早期診断薬になりうるか研究を行っています。

シトルリン化タンパク質とアルツハイマー病.jpg

主要文献

  1. Kawahori K, Kondo Y, Yuan X, Kawasaki Y, Hanzawa N, Tsujimoto K, Wada F, Kohda T, Ishigami A, Yamada T, Ogawa Y, Hashimoto K. Ascorbic acid during the suckling period is required for proper DNA demethylation in the liver. Sci Rep. 2020 Dec 4;10(1):21228.
  2. Osada A, Matsumoto I, Mikami N, Ohyama A, Kurata I, Kondo Y, Tsuboi H, Ishigami A, Sano Y, Arai T, Ise N, Sumida T. Citrullinated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4 in arthritic joints and its potential effect in the neutrophil migration. Clin Exp Immunol. 2020 Nov 25;203(3):385-399.
  3. Doshida Y, Sano H, Iwabuchi S, Aigaki T, Yoshida M, Hashimoto S, Ishigami A. Age-associated changes in the transcriptomes of non-cultured adipose-derived stem cells from young and old mice assessed via single-cell transcriptome analysis. PLoS One. 2020 Nov 25;15(11):e0242171.
  4. Saga R, Uchida T, Takino Y, Kondo Y, Kobayashi H, Kinoshita M, Saitoh D, Ishigami A, Makishima M. Radiation-induced gastrointestinal syndrome is exacerbated in vitamin C-insufficient SMP30/GNL knockout mice. Nutrition. 2020 Jul 4;81:110931.
  5. Yamaguchi Y, Kaida K, Suenaga Y, Ishigami A, Kobayashi Y, Nagata K. Age-related dysfunction of p53-regulated phagocytic activity in macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Aug 20;529(2):462-466.
  6. Takino Y, Aoki H, Kondo Y, Ishigami A. Acerola (Malpighia emarginata DC.) Promotes Ascorbic Acid Uptake into Human Intestinal Caco-2 Cells via Enhancing the Gene Expression of Sodium-Dependent Vitamin C Transporter 1. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2020;66(4):296-299.
  7. Shimoyoshi S, Takemoto D, Kishimoto Y, Amano A, Sato A, Ono Y, Rogi T, Shibata H, Ishigami A. Sesame lignans suppress age-related disorders of the kidney in mice. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 May;24(9):5140-5147.
  8. Jang B, Kim MJ, Lee YJ, Ishigami A, Kim YS, Choi EK. Vimentin citrullinationprobedby a novel monoclonal antibody serves as a specific indicator for reactive astrocytes in neurodegeneration. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020 Dec;46(7):751-769.
  9. Akasaka-Manya K, Manya H, Nadanaka S, Kitagawa H, Kondo Y, Ishigami A, Endo T. Decreased ADAM17 expression in the lungs of α-Klotho reduced mouse. J Biochem. 2020 May 1;167(5):483-493.
  10. 石神昭人 : ビタミンCのアンチエイジング効果を見直そう. アンチ・エイジング医学 16, 729-733 (2020)
  11. 石神昭人 : グルコノラクトナーゼ遺伝子破壊マウスを用いたビタミンCに関する諸問題へのアプローチ. ビタミン 94, 571-576 (2020)
  12. 瀧川正紀,田中博之,小原朋也,前田陽平,佐藤衛,島﨑良知,森淑子,石神昭人,石井敏浩 : 高齢者におけるバンコマイシン誘発性腎障害発症率の加齢による影響. 応用薬理 98, 49-55 (2020)
  13. 石神昭人 : 【老化研究の進歩】老化制御. 医学のあゆみ 273, 1171-1176 (2020)
  14. 新村柚里香,土志田裕太,福井浩二,石神昭人 : ヒトiPS細胞由来間葉系幹細胞の分化と長期自己再生能にはビタミンCと鉄が必要. ビタミン 94, 447-449 (2020)
  15. 石神昭人 : ビタミンC合成不全マウスを用いた老化研究-健康長寿を目指して-. ビタミン 94, 393-396 (2020)
  16. 佐藤綾美,石神昭人 : ビタミンCと感染症 -ビタミンCのCOVID-19に対する効果を考える-. ビタミン 94, 410-412 (2020)
  17. 石神昭人 : 老化制御研究による健康寿命への貢献.基礎老化研究 44, 7-12 (2020)
  18. 石神昭人 : 筋肉にはビタミンCが必要!−ビタミンC不足が骨格筋にもたらす影響とは−. コーチング・クリニック 34, 20-23 (2020)