神経病理学研究（高齢者ブレインバンク）

メンバー

研究部長 　 齊藤 祐子（（高齢者バイオリソースセンター部長兼務）
常勤特任研究員 　 村山 繁雄
常勤研究員 　 荒川 昌（高齢者バイオリソースセンター兼務）、小幡 真希（高齢者バイオリソースセンター兼務、ブレインバンクコーディネーター)
常勤技術員 　 古賀 裕 ( 高齢者バイオリソースセンター兼務）、川田 菜月
非常勤研究員

松原 知康（高齢者バイオリソースセンター兼務）、内野 彰子、森島 真帆（リサーチコーディネーター)、
非常勤職員 　板垣 真奈美（事務担当）

キーワード

臨床神経学、神経病理、ブレインバンク、認知症、軽度認知障害、百寿齢、動的神経病理、分子神経病理、疫学神経病理、アルツハイマー病、高齢者タウパチー、嗜銀顆粒性認知症、パーキンソン病、ベータアミロイド、タウ、シヌクレイン、レビー小体型認知症、プリオン病、成人型神経核内封入体病

主な研究

  1. 高齢者ブレインバンクの構築・維持・運用
  2. 高齢者の認知・運動機能疾患の病理学的研究

研究紹介

病院部門の臨床研究部門高齢者バイオリソースセンターにも位置付けられた「高齢者ブレインバンク」のリソースの収集・保管・運用を、病院病理・神経内科・精神科・リハビリ部門と共同して行っており、病院と研究所の橋渡しを担っています。

老化性神経疾患を中心に、高齢者の認知・運動機能障害を、臨床面と神経病理面からのアプローチを用いて神経科学的な包括研究を行っています。

  1. センター病院神経内科・精神科と協力し、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連疾患を中心に、精神・神経徴候と神経心理、髄液バイオマーカー、MRI 、核医学検査などの検査データを用いたコンセンサスカンファランスで診断確定をし、適宜PET検査を組み合わせて推定背景病理に基づく最適介入法を開発しています。
  2. 連続剖検例を用いた脳・脊髄の網羅的検索による、老化に伴う運動・認知機能障害の病理学的背景の解明と、臨床・画像・生化学・ゲノム連関を行うことで、疾患治療に向けての包括的研究を、国内外の神経科学研究者と共同で行っています。

海外ブレインバンクとの国際共同研究の展開

高齢者ブレインバンクに蓄積された研究リソースを活用し、諸外国のブレインバンクと連携した国際共同研究を展開しています。

  1. 国際パーキンソン病研究
    オーストラリア、イギリス、オランダのブレインバンクとの共同研究により、パーキンソン病発症に関わる蛋白の変化について、死後脳を用いた生化学的、病理学的な研究を行っています。
  2. ブラジルサンパウロ大学ブレインバンクとの国際共同研究
    生活環境が認知症発症にどのような影響を与えるかを調べるために、同じ遺伝的背景を持つ日系ブラジル人と日本人とで脳の加齢性変化に差があるかを検討する研究を始動しています。

神経変性疾患の生前病理診断の確立

加齢依存性に発症する神経変性疾患は進行に先駆けて早期に治療を開始することが望まれます。今後、展開が期待される治療戦略に対応するためには、疾患を生前に診断する方法を確立する必要があり、研究室では生前診断法の確立に取り組んでいます。

  1. レビー小体病皮膚生検診断の確立
    パーキンソン病に代表されるレビー小体病では、皮膚の末梢神経にもレビー小体関連病理が認められることがあり、皮膚生検による診断の有用性について検討しています。
  2. 成人型神経核内封入体病（NIID）の皮膚生検診断の確立
    高齢者認知症の一型である成人型神経核内封入体病では、脳だけではなく、皮膚を含めた全身臓器の細胞で核内封入体が形成されます。皮膚生検による生前診断の精度を高めるための研究を行っています。外部施設からの診断依頼にも病院間連携により受託しております。（連絡先：齊藤祐子　yukosa@tmig.or.jp）

主要文献

  1. Kurihara M, Komatsu H, Sengoku R, Shibukawa M, Morimoto S, Matsubara T, Arakawa A, Orita M, Ishibashi K, Mitsutake A, Shibata S, Ishiura H, Adachi K, Ohse K, Hatano K, Ihara R, Higashihara M, Nishina Y, Tokumaru AM, Ishii K, Saito Y, Murayama S, Kanemaru K, Iwata A. CSF P-Tau181 and Other Biomarkers in Patients With Neuronal Intranuclear Inclusion Disease. Neurology. 2023 Mar 7;100(10):e1009-e1019. doi: 10.1212/WNL.0000000000201647. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36517236; PMCID: PMC9990848.
  2. Fujita K, Homma H, Jin M, Yoshioka Y, Jin X, Saito Y, Tanaka H, Okazawa H: Mutant α-synuclein propagates via the lymphatic system of the brain in the monomeric state. Cell Rep 2023; 42(8):112962. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112962.
  3. Tarutani A, Kametani F, Tahira M, Saito Y, Yoshida M, Robinson AC, Mann DMA, Murayama S, Tomita T, Hasegawa M: Distinct tau folds initiate templated seeding and alter the post-translational modification profile. Brain 2023; 146(12): 4988-99. doi: 10.1093/brain/awad272.
  4. Mori　K, Shigenobu K, Beck G, Uozumi R, Satake Y, Suzuki M, Kondo S, Gotoh S, Yonenobu Y, Kawai M, Suzuki Y, Saito Y, Morii E, Hasegawa M, Mochizuki H, Murayama S, Ikeda M：A heterozygous splicing variant IVS9-7A > T in intron 9 of the MAPT gene in a patient with right-temporal variant frontotemporal dementia with atypical 4 repeat tauopathy. Acta Neuropathol Commun 2023; 11(1):130. doi: 10.1186/s40478-023-01629-3.
  5. Uchino A, Saito Y, Oonuma S, Murayama S, Yagishita S, Kitamoto T, Hasegawa K : An autopsy case of variably protease-sensitive prionopathy with Met/Met homogeneity at codon 129. Neuropathology 2023; 43(6): 486-95. doi: 10.1111/neup.12911.
  6. Motoda A, Matsubara T, Tanei ZI, Sakashita Y, Yamazaki M, Kawakami I, Sengoku R, Arai T, Maruyama H, Saito Y, Murayama S: Morphological study of the phrenic nerve to determine a reference value for the myelinated fiber density in elderly individuals. Neuropathology 2023; 43(2):129-34. doi: 10.1111/neup.12856.
  7. Matsubara T, Murayama S, Tsukamoto T, Sano T, Mizutani M, Tanei ZI, Takahashi Y, Takao M, Saito Y: Parkinson's disease in a patient with olfactory hypoplasia: a model case of "body-first Lewy body disease" providing insights into the progression of α-synuclein accumulation. J Neurol 2023; 270(10):5090-3. doi: 10.1007/s00415-023-11783-2.
  8. Yang Y, Shi Y, Schweighauser M, Zhang X, Kotecha A, Murzin AG, Garringer HJ, Cullinane PW, Saito Y, Foroud T, Warner TT, Hasegawa K, Vidal R, Murayama S, Revesz T, Ghetti B, Hasegawa M, Lashley T, Scheres SHW, Goedert M: Structures of α-synuclein filaments from human brains with Lewy pathology. Nature 2022; 610(7933):791-5. doi: 10.1038/s41586-022-05319-3.
  9. Pascarella G, Hon CC, Hashimoto K, Busch A, Luginbuhl J, Parr C, Yip WH, Abe K, Kratz A, Bonetti A, Agostini F, Severin J, Murayama S, Suzuki Y, Gustincich S, Frith M, Carninci P: Recombination of repeat elements generates somatic complexity in human genomes. Cell 2022; 185(16): 3025-40.e6. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.032.

10. Matsubara T, Kameyama M, Tanaka N, Sengoku R, Orita M, Furuta K, Iwata A, Arai T, Maruyama H, Saito Y, Murayama S: Autopsy validation of the diagnostic accuracy of 123I-metaiodobenzyl-guanidine myocardial scintigraphy for Lewy body disease. Neurology 2022; 98(16): e1648-e1659. doi: 10.1212/WNL.0000000000200110.

  1. Tanei ZI, Saito Y, Ito S, Matsubara T, Motoda A, Yamazaki M, Sakashita Y, Kawakami I, Ikemura M, Tanaka S, Sengoku R, Arai T, Murayama S: Lewy pathology of the esophagus correlates with the progression of Lewy body disease: a Japanese cohort study of autopsy cases. Acta Neuropathol 2021; 141(1): 25-37
  2. Shi Y, Zhang W, Yang Y, Murzin AG, Falcon B, Kotecha A, van Beers M, Tarutani A, Kametani F, Garringer HJ, Vidal R, Hallinan GI, Lashley T, Saito Y, Murayama S, Yoshida M, Tanaka H, Kakita A, Ikeuchi T, Robinson AC, Mann DMA, Kovacs GG, Revesz T, Ghetti B, Hasegawa M, Goedert M, Scheres SHW: Structure-based classification of tauopathies. Nature 2021; 598(7880): 359-63
  3. Nagano S, Jinno J, Abdelhamid RF, Jin Y, Shibata M, Watanabe S, Hirokawa S, Nishizawa M, Sakimura K, Onodera O, Okada H, Okada T, Saito Y, Takahashi-Fujigasaki J, Murayama S, Wakatsuki　　S, Mochizuki H, Araki T: TDP-43 transports ribosomal protein mRNA to regulate axonal local translation in neuronal axons. Acta Neuropath. 2020; 140: 695-713
  4. Zhang W, Tarutani A, Newell KL, Murzin AG, Matsubara T, Falcon B, Vidal R, Garringer HJ, Shi Y, Ikeuchi T, Murayama S, Ghetti B, Hasegawa M, Goedert M, Scheres SHW: Novel tau filament fold in corticobasal degeneration. Nature 2020, 580:283-7
  5. Schweighauser M, Shi Y, Tarutani A, Kametani F, Murzin AG, Ghetti B, Matsubara T, Tomita T, Ando T, Hasegawa K, Murayama S, Yoshida M, Hasegawa M, Scheres SHW, Goedert M: Structures of alpha-synuclein filaments from multiple system atrophy. Nature 2020; 585: 464- 9
  6. Ishigaki K, Akiyama M, Kanai M, et.al., Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases. Nat Genet 2020; 52:669-79.
  7. Tanaka H, Homma H, Fujita K, Kondo K, Yamada S, Jin X, Waragai M, Ohtomo G, Iwata A, Tagawa K, Atsuta N, Katsuno M, Tomita N, Furukawa K, Saito Y, Saito T, Ichise A, Shibata S, Arai H, Saito T, Sudo M, Muramatsu S, Okano H, Mufson EJ, Sobue G, Murayama S, Okazawa H: YAP-dependent necrosis occurring in early stages regulates Alzheimer's disease pathology. Nature Comm 2020; 11: 507
  8. Ishiura H, Shibata S, Yoshimura J, Suzuki Y, Qu W, Doi K, Almansour MA, Kikuchi JK, Taira M, Mitsui J, Takahashi Y, Ichikawa Y, Mano T, Iwata A, Harigaya Y, Matsukawa MK, Matsukawa T, Tanaka M, Shirota Y, Ohtomo R, Kowa H, Date H, Mitsue A, Hatsuta H, Morimoto S, Murayama S, Shiio Y, Saito Y, Mitsutake A, Kawai M, Sasaki T, Sugiyama Y, Hamada M, Ohtomo G, Terao Y, Nakazato Y, Takeda A, Sakiyama Y, Umeda-Kameyama Y, Shinmi J, Ogata K, Kohno Y, Lim SY, Tan AH, Shimizu J, Goto J, Nishino I, Toda T, Morishita S, Tsuji S: Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease. Nat Genet 2019, 51:1222-32.