心血管老化再生医学研究

メンバー

リーダー 研究副部長 豊田 雅士
研究員 佐々木 紀彦、板倉 陽子、大瀬 賢介(認知症未来社会創造センター)
非常勤研究員 大学院生1名

キーワード

心血管病、老化、組織再生、幹細胞、糖鎖

主な研究

  1. 血管の老化と疾患に関する研究
  2. 心臓の老化・疾患発症と組織機能再生に関する研究
  3. 幹細胞研究・ヒト疾患モデル構築と再生医療に向けた基礎研究

研究紹介

 高齢者の増加に伴う心不全や呼吸不全患者の急増で、今後懸念される「心不全・呼吸器不全パンデミック」に対処するための基礎研究に取り組んでいます。
 組織は、加齢に伴ってその機能が低下する老化が起こります。この時、健康を維持したままの老化と、疾患につながる老化があると考えられますが、その分岐点がどこにあるのかはよくわかっていません。私たちは、「構造の乱れが心機能低下の起点になる」と考え、生命を支える機能を持つ心臓の緻密構造が、いつ、どこで、どういった変化がおこっているのかを、血管の走行動態、細胞形態や細胞間結合・接着など組織学的な側面から追跡し、さらにその変化がどのような機能変化をもたらすかを追求しています。「健康」と「疾患」の分岐点を捉えることによって、心機能低下を早期に見出し、適切な診断・治療へとつながることが期待されます。さらに低下した機能を再生させることができないかと考え、課題に取り組んでいます。

1.血管の老化と疾患に関する研究

 全身を網羅する血管は、個体もしくは各臓器の老化状態を反映すると考え、血管の加齢や老化に伴う動的変化に着目して研究を進めています。特に血管の内皮機能が老化に伴って生じる影響を、その細胞膜上の糖脂質や糖タンパク質の機能的変化として捉え、そこから生じる様々な炎症、そして病態発症へとつながる分子機構について、解析を行っています。
さらに、近年、心血管病の発症、進展に老化細胞由来因子の関与が指摘され、心血管系の細胞間相互作用が注目されています。しかし、血管内皮細胞由来のどういった老化細胞由来因子が、どのように作用しているかについては明らかにされていません。老化血管内皮細胞由来の糖鎖関連分泌因子が重要な役割を担っている可能性を考え、老化に伴う心血管病の発症から重症化に至る過程での心血管系の細胞間ネットワーク機構の解明を目指しています。

老化血管内皮細胞を介した心血管系細胞間ネットワーク

2.心臓の老化・疾患発症と組織機能再生に関する研究

 私たちの体は多種多様な細胞から構成され、生命が維持されている限りその「細胞社会」による統合的制御が続けられます。1つ1つの細胞は生き物であり、そこにも寿命があります。機能を果たせなくなった細胞は、多くの場合除去されます。そうすると個体の機能を維持するために直ちに修復が行われています。しかし、こうした修復を繰り返す中で、元の状態に戻るのに時間がかかったり、不十分だったりして、元の機能を維持できない「老化」がおこり、その蓄積が疾患へとつながっていくとも考えられています。

 心臓組織も多くの種類の細胞で構成されています。ポンプ機能を果たす心臓の中で中心的に機能しているのは心筋細胞です。この心筋細胞は、ある時期より分裂・再生することなく一生涯働き続けると考えられています。その周囲では心筋細胞を補佐している線維芽細胞や血管由来の細胞により心臓は絶え間なく機能しています。この心筋細胞を軸とした多彩な細胞群が織りなす心機能が加齢とともにどのように役割を変えて維持されているかを、バイオインフォマティクスによる遺伝子発現解析、糖鎖解析、さらには免疫組織学的解析を行うことによって、長く心機能が維持される仕組みを探っています。心臓に存在する様々な細胞の老化と細胞社会の制御を調べることで、心疾患発症のメカニズムの解明と予防を目指しています。また、心臓組織の中にも存在するといわれている幹細胞が果たす役割にも注目し、疾患によって機能低下した心臓組織を再生させることにも挑戦しています。

細胞の老化と細胞社会の制御について、糖鎖機能に着目して調べることで、心血管発症のメカニズムの解明と予防を目指す

3.幹細胞研究:ヒト疾患モデル構築と再生医療に向けた基礎研究

幹細胞(多能性幹細胞・組織幹細胞)は、難治性疾患に対する新たな治療への展開が期待される遺伝子・再生医療のソースとして期待されています。さらに最近では、疾患の発症機序や創薬開発につながる、生体外でのヒト組織様構造の構築に向けた研究が著しい進展を見せています。そこで私たちも、幹細胞を使ってヒト組織構造を作製し、高齢期心血管疾患の発症機序解明につながるモデルの構築を進めています。高齢期の組織で疾患がどのように発症していくかを生体外で再現することによって、創薬や疾患発症の予防につながる研究基盤ができると考えています。

関連情報

研究所ホームページ「研究トピックス」(日本語)

日本語総説

  • 佐々木紀彦、板倉陽子、豊田雅士.「老化関連疾患の予防、治療法の開発に向けた『老化と糖鎖』」,生化学会誌,90(5):719-723, 2018.

主要文献(英語論文)

  1. Minami F, Sasaki N, Shichi Y, Gomi F, Michishita M, Ohkusu-Tsukada K, Toyoda M, Takahashi K, Ishiwata T. Morphofunctional analysis of human pancreatic cancer cell lines in 2- and 3-dimensional cultures. Sci Rep, 11:7665, 2021. 
    https://doi.org/10.1038/s41598-021-86028-1
  2. Gomi F, Sasaki N, Shich Y, Minami F, Shinji S, Toyoda M, Ishiwata T. Polyvinyl alcohol increased growth, migration, invasion, and sphere size in the PK-8 pancreatic ductal adenocarcinoma cell line. Heliyon, 7(2):e06182, 2021.
    https://doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e06182
  3. Kurosawa T, Goto M, Kaji N, Akiyo S Mihara T, Ikemoto-Uezumi M, Toyoda M, Kanazawa N, Nakazawa T, Hori M, Uezumi A. Liver fibrosis-induced muscle atrophy is mediated by elevated levels of circulating TNFα. Cell Death Dis, 12(1):11, 2021.
    https://doi: 10.1038/s41419-020-03353-5
  4. Uezumi A, Ikemoto-Uezumi M, Zhou H, Kurosawa T, Yoshimoto Y, Nakatani M, Hitachi K, Yamagushi H, Watkatsuki S, Araki T, Morita M, Yamada H, Toyoda M, Kanazawa N, Nakazawa T, Hino J, Fukada S, Tsuchida K. Mesenchymally expressed Bmp3b maintains skeletal muscle integrity and reduction of its expression contributes to sarcopenia. J Ciin Investig, 131(1):e139617, 2021.
    https://doi: 10.1172/JCI139617.
  5. Sasaki N, Gomi F, Yoshimura H, Yamamoto M, Matsuda Y, Michishita M, Hatakeyama H, Kawano Y, Toyoda M, Korc M, Ishiwata T. FGFR4 Inhibitor BLU9931 attenuates pancreatic cancer cell proliferation and invasion while inducing senescence: evidence for senolytic therapy potential in pancreatic cancer. Cancers (Basel), 12(10):E2976, 2020.
    https://doi: 10.3390/cancers12102976.
  6. Nishiwaki M, Toyoda M, Oishi Y, Ishida S, Horiuchi SI, Makino-Itou H, Kimura T, Ohno SI, Ohkura T, Enosawa S, Akutsu H, Nakazawa A, Kasahara M, Kiyono T, Umezawa A. Immortalization of human hepatocytes from biliary atresia with CDK4R24C, cyclin D1, and TERT for cytochrome P450 induction testing. Sci Rep, 10(1):17503, 2020.
    https://doi: 10.1038/s41598-020-73992-3.
  7. Kanzaki S, Toyoda M, Umezawa A, Ogawa K. Application of mesenchymal stem cell therapy and inner ear regeneration for hearing loss: a review. Int J Mol Sci, 21(16):5764, 2020.
    https://doi.org/10.3390/ijms21165764
  8. Ikemoto Y, Miyashita T, Nasu M, Hatsune H, Kajiwara K, Fujii K, Motojima T, Kokido I, Toyoda M, Umezawa A. Gorlin syndrome-induced pluripotent stem cells form medulloblastoma with loss of heterozygosity in PTCH1. Aging (Albany NY), 12(10):9935-9947, 2020.
    https://doi: 10.18632/aging.103258
  9. Kosugi M, Otani M, Kikkawa Y, Itakura Y, Sakai K, Ito T, Toyoda M, Sekita Y, Kimura T. Mutations of histone demethylase genes encoded by X and Y chromosomes, Kdm5c and Kdm5d, leads to noncompaction cardiomyopathy in mice. Biochem Biophys Res Commun, 525(1):100-106, 2020.
    https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.02.043
  10. Sasaki N, Itakura Y, Toyoda M*. Rapamycin promotes endothelial-mesenchymal transition during stress-induced premature senescence through the activation of autophagy. Cell Commun Signal, 18(1):43, 2020.
    https://doi: 10.1186/s12964-020-00533-w
  11. Sasaki N*, Toyoda M*. Vascular diseases and gangliosides. Int J Mol Sci, 20(24), E6362, 2019.  (Review) (*corresponding author)
    https://doi: 10.3390/ijms20246362
  12. Sasaki N, Hirabayashi K, Michishita M, Takahashi K, Hasegawa F, Gomi F, Itakura Y, Nakamura N, Toyoda M, Ishiwata T. Ganglioside GM2, highly expressed in the MIA PaCa-2 pancreatic ductal adenocarcinoma cell line, is correlated with growth, invasion, and advanced stage. Sci Rep, 9(1):19369, 2019.
    https://doi: 10.1038/s41598-019-55867-4
  13. Sasaki N, Gomi F, Hasegawa F, Hirano K, Fujiwara M, Toyoda M, Ishiwata T. Characterization of the metastatic potential of the floating cell component of MIA PaCa-2, a human pancreatic cancer cell line. Biochem Biophys Res Commun, 522(4):881-888, 2020.
    https://doi: 10.1016/j.bbrc.2019.11.120.
  14. Shichi Y, Sasaki N, Michishita M, Hasegawa F, Matsuda Y, Arai T, Gomi F, Aida J, Takubo K, Toyoda M, Yoshimura H, Takahashi K, Ishiwata T. Enhanced morphological and functional differences of pancreatic cancer with epithelial or mesenchymal characteristics in 3D culture. Sci Rep, 9(1):10871, 2019.
    https://doi: 10.1038/s41598-019-47416-w
  15. Sasaki N, Itakura Y, Gomi F, Hirano K, Toyoda M, Ishiwata T. Comparison of functional glycans between cancer stem cells and normal stem cells. Histol Histopathol, 34(9):995-1007, 2019. (Review).
    https://doi: 10.1007/978-981-13-8023-5_4
  16. Aoto S, Katagiri S, Wang Y, Pagnamenta AT, Sakamoto-Abutani R, Toyoda M, Umezawa A, Okamura K. Frequent retrotransposition of endogenous genes in ERCC2-deficient cells derived from a patient with xeroderma pigmentosum. Stem Cell Res Ther, 10(1):273, 2019. https://doi: 10.1186/s13287-019-1381-z.
  17. Sasaki N, Toyoda M, Hasegawa F, Fujiwara M, Gomi F, Ishiwata T. Fetal bovine serum enlarges the size of human pancreatic cancer spheres accompanied by an increase in the expression of cancer stem cell markers. Biochem Biophys Res Commun, 514(1):112-117, 2019. https://doi: 10.1016/j.bbrc.2019.04.117.
  18. Sasaki N*, Itakura Y, Toyoda M*. Gangliosides contribute to vascular insulin resistance. Int J Mol Sci, 20(8):1819, 2019. (Review) (*corresponding author)
    https://doi.org/10.3390/ijms20081819
  19. Sasaki N, Toyoda M, Yoshimura H, Matsuda Y, Arai T, Takubo K, Aida J, Ishiwata T. H19 long non-coding RNA contributes to sphere formation and invasion through regulation of CD24 and integrin expression in pancreatic cancer cells. Oncotarget, 9(78):34719-34734, 2018.
    https://doi.org/10.18632/oncotarget.26176
  20. Iso Y, Usui S, Toyoda M, Spees JL, Umezawa A, Suzuki H. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells inhibit vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal hyperplasia after arterial injury in rats. Biochem Biophys Rep,16:79-87, 2018.
    https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2018.10.001
  21. Nishino K, Arai Y, Takasawa K, Toyoda M, Yamazaki-Inoue M, Sugawara T, Akutsu H, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Umezawa A. Epigenetic-scale comparison of human iPSCs generated by retrovirus, Sendai virus or episomal vectors. Regenerative Therapy, 9:71-78, 2018.
    https://doi.org/10.1016/j.reth.2018.08.002
  22. Itakura Y, Sasaki N, Toyoda M*. Qualitative and quantitative alterations in intracellular and membrane glycoproteins maintain the balance between cellular senescence and human aging. Aging (Albany NY), 10(8):2190-2208, 2018. (*corresponding author)
    https://doi.org/10.18632/aging.101540
  23. Miura Y, Hashii N, Ohta Y, Itakura Y, Tsumoto H, Suzuki J, Takakura D, Abe Y, Arai Y, Toyoda M, Kawasaki N, Hirose N, Endo T. Characteristic glycopeptides associated with extreme human longevity identified through plasma glycoproteomics. Biochim Biophys Acta, 1862(6):1462-1471, 2018.
    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304416518300874?via%3Dihub
  24. Sasaki N, Ishiwata T*, Hasegawa F, Michishita M, Kawai H, Matsuda Y, Arai T, Ishikawa N, Aida J, Takubo K, Toyoda M*. Stemness and anti-cancer drug resistance in ABCG2 highly expressed pancreatic cancer is induced on 3D-culture condition. Cancer Sci, 109(4):1135-1146, 2018. (*corresponding author)
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5891171/
  25. Takasawa K, Arai Y, Yamazaki-Inoue M, Toyoda M, Akutsu H, Umezawa A, Nishino K. DNA hypermethylation enhanced telomerase reverse transcriptase expression in human induced stem cells. Human Cell, 31(1):78-86, 2018.
    https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13577-017-0190-x
  26. Sasaki N, Itakura Y, Toyoda M*. Ganglioside GM1 contributes to extracellular/intracellular regulation of insulin resistance, impairment of insulin signaling and down-stream eNOS activation, in human aortic endothelial cells after short- or long-term exposure to TNFα. Oncotarget, 9(5):5562-5577, 2018. (*corresponding author)
    http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=23726
  27. Sasaki N, Itakura Y, Toyoda M*. Sialylation regulates myofibroblast differentiation of human skin fibroblasts. Stem Cell Res Ther, 8(1):81, 2017. (*corresponding author)
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/28420408/
  28. Zou X, Yoshida M, Nagai-Okatani C, Iwaki J, Matsuda A, Tan B, Hagiwara K, Sato T, Itakura Y, Noro E, Kaji H, Toyoda M, Zhang Y, Narimatsu H, Kuno A. A standardized method for lectin microarray-based tissue glycome mapping. Sci Rep, 7:43560, 2017.
    https://www.nature.com/articles/srep43560
  29. Seko Y, Azuma N, Yokoi T, Kami D, Ishii R, Nishina S, Toyoda M, Shimokawa H, Umezawa A. Anteroposterior patterning of gene expression in the human infant sclera:chondrogenic potential and wnt signaling. Cur Eye Res, 42(1):145-154, 2017.
    http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/02713683.2016.1143015
  30. Tateno H, Saito S, Hiemori K, Kiyoi K, Hasehira K, Toyoda M, Onuma Y, Ito Y, Akutsu H, Hirabayashi J. α2-6sialylation is a marker of the differentiation potential of human mesenchymal stem cells. Glycobiology, 26(12):1328-1337, 2016.
    https://academic.oup.com/glycob/article-lookup/doi/10.1093/glycob/cww039
  31. Tone H, Yoshioka S, Akiyama H, Nishimura A, Ichimura M, Nakatani M, Kiyono T, Toyoda M, Watanabe M, Umezawa A. Embryoid body-explant outgrowth cultivation from induced-plulipotent stem cells (iPSCs) in an automated closed platform. BioMed Res Int, 2016:7098987, 2016.
    https://www.hindawi.com/journals/bmri/2016/7098987/
  32. Okamura K, Sakaguchi H, Sakamoto-Abutani R, Nakanishi M, Nishimura K, Yamazaki-Inoue M, Ohtaka M, Periasamy VS, Alshatwi AA, Higuchi A, Hanamoka K, Nakabayashi K, Takada S, Hata K, Toyoda M, Umezawa A. Distinctive features of single nucleotide alterations in induced pluripotent stem cells with different types of DNA repair deficiency disorders. Sci Rep, 6:26342, 2016.
    http://www.nature.com/articles/srep26342
  33. Komuta Y, Ishii T, Kaneda M, Ueda Y, Miyamoto K, Toyoda M, Umezawa A, Seko Y. In vitro transdifferentiation of human peripheral blood mononuclear cells to photoreceptor-like cells. Biol Open,5(6):709-719, 2016.
    http://bio.biologists.org/content/5/6/709.long
  34. Itakura Y, Sasaki N, Kami D, Gojo S, Umezawa A, Toyoda M*. N- and O-glycan cell surface protein modifications associated with cellular senescence and human aging. Cell Biosci, 6:14, 2016. (*corresponding author)
    http://cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13578-016-0079-5
  35. Kitajima K, Nakajima M, Kanokoda M, kyba M, Dandaoat A, Tolar J, Saito MK, Toyoda M, Umezawa A, Hara T. GSK3β inhibition activates the CDX/HOX pathway and promotes hemogenic endothelial progenitor differentiation from human pluripotent stem cells. Exp Hematol, 44(1):68-74, e1-10, 2016.
    http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301472X15006748
  36. Okamura K, Toyoda M, Hata K, Nakabayashi K, Umezawa A. Whole-exome sequencing of fibroblast and its iPS cell lines derived from a patient diagnosed with xeroderma pigmentosum. Genom Data, 6:4-6, 2015.
    http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221359601500152X
  37. Ojima T, Shibata E, Saito S, Toyoda M, Nakajima H, Yamazaki-Inoue M, Miyagawa Y, Kiyokawa N, Fujimoto J, Sato T, Umezawa A. Glycolipid dynamics in generation and differentiation of induced pluripotent stem cells. Sci Rep, 5:14988, 2015.
    http://www.nature.com/articles/srep14988
  38. Sasaki N, Itakura Y, Toyoda M*. Ganglioside GM1 contributes to the state of insulin resistance in senescent human arterial endothelial cells. J Biol Chem, 290:25475-25486, 2015. (*corresponding author)
    http://www.jbc.org/content/290/42/25475.long
    http://biomedfrontiers.org/diabetes-obesity-2016-12/
  39. Kawasaki T, Kirita Y, Kami D, Kitani T, Ozaki C, Itakura Y, Toyoda M, Gojo S. Novel detergent for whole organ tissue engineering. J Biomed Mater Res A,103(10):3364-3373, 2015.
    http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbm.a.35474/abstract
  40. Watada Y, Yamashita D, Toyoda M, Tsuchiya K, Hida N, Tanimoto A, Ogawa K, Kanzaki S, Umezawa A. Magnetic response monitoring of superparamagnetic iron oxide (SPIO)-labeled stem cells transplanted into the inner ear. Neurosci Res, 95;21-26, 2015.
    http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168010215000280