PET画像診断研究

メンバー

リーダー 研究副部長　石橋 賢士　
サブリーダー 専門部長　石井 賢ニ
技術員 上髙 祐人
非常勤研究員 鈴木 幸久、稲次 基希、高木 和子、村上 里美

キーワード

PET、加齢変化、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管障害、てんかん、運動異常症、脳循環代謝、神経受容体

主な研究

  1. 認知症の早期診断法および発症予測法の開発
  2. アミロイドイメージングの実用化に向けた研究
  3. PET診断技術の老年学臨床研究および診療への応用

研究紹介

１．認知症の早期診断法および発症予測法の開発

健常老年者脳画像を追跡し、多数例の画像データベースを構築しています。PET薬剤科学テーマと協力して、脳の形態と機能の変化を感度良く検出するツールを開発し、正常な加齢変化の姿を明らかにするとともに、認知症の早期あるいは発症前の変化を検出することを目指しています。また、高齢者ブレインバンクと連携して、病理診断に基づいたPET画像の意義づけの検討も行っています。こうした双方向的な画像研究により、現在精力的に取り組んでいるアルツハイマー病診断の他、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症等の非アルツハイマー型認知症の診断法の開発にも取り組んで行きます。

図1. 軽度認知障害（MCI）発症3−7年前の[18F]FDG-PET画像

図1. 軽度認知障害（MCI）発症3−7年前の[18F]FDG-PET画像

健常老年者の追跡中に物忘れが発症し、軽度認知障害と診断された症例の発症時及び発症前の画像。発症7年前の画像は全く正常だが、発症3年前の画像では既に右側頭葉頭頂葉の代謝低下が検出されている。

2．アミロイドイメージングの実用化に向けた研究

2013-2017年の中期計画では、アルツハイマー病等の認知症診断におけるPETアミロイドイメージングの実用化に向けた研究を推進します。研究所と病院部門が一体となって取り組み、また国際ADNI（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative）研究やDIAN-Japan（Dominantly Inherited Alzheimer's Network-Japan）研究をはじめとして、国内及び国際的にも広範な連携研究を遂行するとともに、アミロイドイメージングを用いた診断薬、治療薬の治験、臨床使用ガイドラインの作成にも取り組みます。

図2. 認知症関連疾患における[11C]PiBと[18F]FDG画像

図2. 認知症関連疾患における[11C]PiBと[18F]FDG画像

[11C]PiBはアミロイドベータタンパク質の蓄積を、[18F]FDGは糖代謝を反映する。
N、健常者、AD、アルツハイマー病；FTD、前頭側頭型認知症；DLB、レビー小体型認知症；CAA、アミロイドアンギオパチー；AGD、嗜銀顆粒性認知症； NFTD、神経原線維変化優位性認知症
高齢健常者の中には、低比率ではあるが[11C]PiBが集積する症例（N2）も認められる。

3．PET診断技術の老年学臨床研究および診療への応用

PET診断技術を用いて、ヒトの脳機能を循環、代謝、神経受容体等に基づいて解析することにより、老化や老人病の病態を明らかにし、臨床的に有用なPET診断法を提案、普及することを目指しています。特に認知症・パーキンソン症候群などの疾患の早期診断法や鑑別診断法の普及に重点を置いていますが、脳虚血、てんかん、不随意運動疾患、脳腫瘍などの診断研究も展開しています。これらの研究実績に裏付けされた、臨床的有用性が明らかなPET診断法を、病院との強力な連携により、先進的な診療に生かして行きます。

図3. パーキンソン症候群における[11C]CFT、[11C]RACと[18F]FDG画像

図3. パーキンソン症候群における[11C]CFT、[11C]RACと[18F]FDG画像

[11C]CFTは線条体のドパミン神経系の節前ドパミントランスポータを、[11C]RACは節後ドパミンD2受容体を、[18F]FDGは糖代謝を反映する。参考として健常者及びアルツハイマー病患者のイメージを載せた。
AD、アルツハイマー病；PD、パーキンソン病；PSP、進行性核上性麻痺；MSA、多系統萎縮症；CBD、皮質基底核変性症；HD、ハンチントン舞踏病

参考資料

臨床承認薬剤

括弧内は計測できる機能を表し、＊印は本研究所で初めて臨床使用された薬剤である。

1990年10月 15O-CO2（血流量），15O-O2（酸素代謝），15O-CO（血液量），11C-CO2（血流量），11C-CO2 （組織pH），13N-N2（肺換気量）
1990年12月 15O-H2O（血流量），18F-FDG （ブドウ糖代謝），13N-NH3（心筋血流量）
1991年12月 11C-methionine（アミノ酸輸送），11C-酢酸（心筋酸素代謝）
1992年3月 11C-ヒト血清メチルアルブミン（血漿量）
1993年6月 11C-deprenyl（ＭＡＯ-Ｂ阻害剤）
1994年3月 11C-N-methylspiperone（ドパミンＤ2受容体），18F-6-fluoro-L-dopa（ドパミン合成能），18F-2-fluoro-L-phenylalanine（アミノ酸輸送）
1995年3月 11C-nemonapride（ドパミンＤ2受容体）
1996年9月 11C-flumazenil（中枢性ベンゾジアゼピン受容体）
1998年7月 11C-raclopride(ドパミンＤ2受容体)
2000年1月 11C-SA4503*（シグマ1受容体），11C-3NMPB（ムスカリン受容体）
2000年12月 11C-CFT（ドパミントランスポータ），11C-doxepin（ヒスタミンＨ1受容体），11C-SCH23390（ドパミンＤ1受容体）
2002年5月 11C-MPDX*（アデノシンＡ1受容体），11C-PK11195（末梢性ベンゾジアゼピン受容体）
2003年1月 11C-TMSX*（アデノシンＡ2A受容体）
2004年1月 11C-O-methyl-L-tyrosine*（アミノ酸輸送），11C-verapamil（Ｐ糖タンパク質）
2005年11月 11C-PiB（アミロイドベータタンパク質），18F-4-borono-2-fluoro-L-phenylalanine（アミノ酸輸送、BPA-ホウ素中性子捕捉療法）
2006年5月 11C-BF-227（アミロイドベータタンパク質），11C-choline（コリン代謝）
2008年1月 11C-CHIBA-1001*（α7ニコチン受容体），11C-PE2I（ドパミントランスポータ）
2008年6月 11C-FLB 457（ドパミンＤ2受容体）
2010年2月 11C-4DST*（DNA合成），11C-DASB（セロトニントランスポータ）
2010年8月 11C-carfentanil（μオピエート受容体）
2012年2月 11C-ITMM（代謝型NMDA受容体タイプ1）
2014年3月 11C-PBB3（タウタンパク病変）
2014年8月 18F-florbetapir, 18F-flutemeamol（アミロイドベータタンパク質）
2014年8月 18F-NaF（骨代謝）

診療実績

年度検査件数臓器別件数医療機関
総数 内保険 脳 その他 センター* その他
総累計 11937 1409 10658 1279 3737 8200
平成26年度 1018 409 591 427 578 440
平成25年度 487 159 333 154 240 247
平成24年度 677 113 606 71 187 490
平成23年度 614 99 545 69 181 433
平成22年度 705 111 619 86 208 497
平成21年度 759 86 711 48 169 590
平成20年度 753 81 712 41 179 574
平成19年度 833 104 794 39 306 537
平成18年度 739 74 679 60 170 569
平成17年度 638 66 581 57 85 553
平成16年度 601 0 600 1 107 494
平成15年度 604 22 581 23 142 462
平成14年度 585 15 566 19 159 426
平成13年度 531 42 517 14 169 362
平成12年度 236 28 235 1 64 172
平成11年度 185 280 5 131 54
平成10年度 281 274 7 89 192
平成9年度 214 212 2 79 133
平成8年度 223 221 2 79 144
平成7年度 255 247 8 78 177
平成6年度 246 213 33 76 170
平成5年度 233 198 35 75 158
平成4年度 202 161 41 75 127
平成3年度 173 138 35 81 92
平成2年度 45 44 1 30 15

*旧東京都老人医療センターの実績を示す。

共同研究先

主要文献

  1. Murai H, Suzuki Y, Kiyosawa M, Tokumaru AM, Ishiwata K, Ishii K. Cerebral glucose metabolism in the striate cortex positively correlates with fractional anisotropy values of the optic radiation in patients with glaucoma. Clin Experiment Ophthalmol. 2015 Apr 22. doi: 10.1111/ceo.12543.
  2. Sabri O, Sabbagh MN, Seibyl J, Barthel H, Akatsu H, Ouchi Y, Senda K, Murayama S, Ishii K, Takao M, Ghetti B, Ironside JW, Catafau AM, Stephens AW, Mueller A, Koglin N, Hoffmann A, Roth K, Reininger C, Schulz-Schaeffer WJ. Florbetaben PET imaging to detect amyloid plaques in Alzheimer disease: Phase 3 study. Alzheimr & Dementia in press.
  3. Ishibashi, K., Onishi, A., Fujiwara, Y., Ishiwata, K., Ishii, K. : Relationship between Alzheimer's disease-like pattern of 18F-FDG and fasting plasma glucose levels in cognitively normal volunteers. J Nucl Med, J Nucl Med, 2015;56(2):229-33.
  4. Hatsuta H, Takao M, Ishii K, Ishiwata K, Saito Y, Kanemaru K, Arai T, Suhara T, Shimada H, Shinotoh H, Tamaoka A, Murayama S. Amyloid β accumulation assessed with 11C-Pittsburgh compound B PET and postmortem neuropathology. Accepted in Curr Alzheimer Res 2015 Mar 2. [Epub ahead of print]
  5. Ohno N, Murai H, Suzuki Y, Kiyosawa M, Tokumaru AM, Ishii K, Ohno-Matsui K. Alteration of the optic radiations using diffusion-tensor MRI in patients with retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol. 2015 Jan 30. pii: bjophthalmol-2014-305809. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305809.
  6. Fukasawa R, Hanyu H, Shimizu S, Kanetaka H, Sakurai H, Ishii K. Identification of diabetes-related dementia: Longitudinal perfusionSPECT and amyloid PET studies. J Neurol Sci 2015;349:45-51
  7. Ishibashi, K., Miura, Y., Oda, K., Ishiwata, K., Mizusawa, H. and Ishii, K. : Alzheimer's disease-like pattern of 18F-FDG uptake during a hyperglycemia state and negative 11C-PiB binding in a patient with mild cognitive impairment. J. Alzheimer's Dis. 2014;42(2):385-9.
  8. Ishibashia, K., Ishiwata, K., Toyohara, J., Murayama, S. and Ishii, K. : Regional analysis of striatal and cortical amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease. Eur. J. Neurosci. 2014;40(4):2701-6
  9. Sakurai, R., Fujiwara, Y., Yasunaga, M., Takeuchi, R., Murayama, Y., Oba, H., Sakuma, N., Suzuki, H., Oda, K., Sakata, M., Toyohara, J., Ishiwata, K., Shinkai, S. and Ishii, K. : Regional cerebral glucose metabolism and gait speed in healthy community-dwelling older women. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014;69(12):1519-27.
  10. Momose T, Nariai T, Kawabe T, Inaji M, Tanaka Y, Watanabe S, Maehara T, Oda K, Ishii K, Ishiwata K, Yamamoto M. Clinical benefit of 11C methionine PET imaging as a planning modality for radiosurgery of previously irradiated recurrent brain metastases. Clin Nucl Med 2014; 39(11):939-943.
  11. Piché M, Watanabe N, Sakata M, Oda K, Toyohara J, Ishii K, Ishiwata K, Hotta H. Basal µ-opioid receptor availability in the amygdala predicts the inhibition of pain-related brain activity during heterotopic noxious counter-stimulation. Neurosci Res 2014;81-82: 78-84.
  12. Sengoku R, Matsushima S, Murakami Y, Fukuda T, Tokumaru AM, Hashimoto M, Suzuki M, Ishiwata K, Ishii K, Mochioet S. 11C-PiB-PET imaging of encephalopathy associated with cerebral amyloid angiopathy. Int. Med., 2014;53(17):1997-2000.
  13. Hiura, M., Nariai, T., Ishii, K., Sakata, M., Oda, K., Toyohara, J. and Ishiwata, K. : Changes in cerebral blood flow during steady-state cycling exercise: a study using oxygen-15-labeled water with PET. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2014; 34(3): 389-396.
  14. Ishibashi, K., Oda, K., Ishiwata, K. and Ishii, K. : Comparison of dopamine transporter decline in a patient with Parkinson's disease and normal aging effects. J. Neurosci. Res., 2014; 339(1-2): 207-209.
  15. Suzuki, Y., Kiyosawa, M., Wakakura, M., Mochizuki, M., Ishiwata, K., Oda, K. and Ishii, K. : Glucose hypermetabolism in the thalamus of patients with drug-induced blepharospasm. Neuroscience 2014; 264: 240-249.
  16. Hiraoka, K., Tashiro, M., Grobosch, T., Maurer, M., Oda, O., Toyohara, O., Ishii, K., Ishiwata, K. and Yanai, K. : Brain histamine H1 receptor occupancy measured by PET after oral administration of levocetirizine, a non-sedating antihistamine. Expert Opin Drug Saf 2015;14(2):199-206
  17. 石井賢二：Preclinical ADのFDG-PET所見．神経内科2014;81(5):494-499
  18. 石井賢二：アミロイドPETの臨床応用．Pharma Medica 2014; 32(1): 37-41.
  19. 石井賢二：認知症の画像診断．日本臨床2014; 72(4): 681-686.
  20. 深江治郎、深谷親、大島秀規、石井賢二、坪井義夫、片山容一、服部信孝：Benign tremulous parkinsonismで両側視床下角--深部脳刺激が有効であった1例．臨床神経学 2014;54:511-514
  21. Imabayashi E, Matsuda H, Tabira T, Arima K, Araki N, Ishii K, Yamashita F, Iwatsubo T & Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Comparison between brain CT and MRI for voxel-based morphometry of Alzheimer's disease. Brain and Behavior 2013; 3(4): 487-493.
  22. Nariai, T., Inaji, M., Tanaka, Y., Hiura, M., Hosoda, C., Ishii, K., Ohno, K. : PET molecular imaging to investigate higher brain dysfunction in patients with neurotrauma. Acta Neurochir Suppl., 2013;118: 251-254.
  23. Ueda M, Nakajima N, Nagayama H, Nishiyama Y, Ishii K, Katayama Y. Therapeutic response to pramipexole in a patient with multiple system atrophy with predominant Parkinsonism: Positron emission tomography and pharmacokinetic assessments. Intern Med 2013;52(15):1731-1735.
  24. Takahashi R, Ishii K, Michio S, Kengo I, Ishii K, Kato T, Makishi Y, Nishio T, Ikari Y, Takeshi I, Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Equal sensitivity of early and late scans after injection of FD for the detection of Alzheimer pattern: an analysis of 3D PET data from J-ADNI, a multi-center study. Ann Nucl Med 2013;27:452-459.
  25. Suzuki Y, Kiyosawa M, Wakakura M, Ishiwata K, Oda K, Ishii K. A patients with hemidystonia and blepharospasm following traumatic injury. J Neurol Neurophysiol 2013;4(3):153. dio:10.4172/2155-9562.1000153
  26. Watanabe N, Ishii K, Hotta H, Oda K, Sakata M, Toyohara J, Ishiwata K. Differential human brain activity induced by two perceptually indistinguishable gentle cutaneous stimuli. NeuroReport 2013, 24:425-430.
  27. Murai H, Suzuki Y, Kiyosawa M, Tokumaru AM, Ishii K, Mochizuki M. Positive correlation between the degree of visual field defect and optic radiation damage in glaucoma patients. Jpn J Ophthalmol 2013;57(3):257-262.
  28. Sakurai Y, Ishii K, Sonoo M, Saito Y, Murayama S, Iwata A, Hamada K, Sugimoto I, Tsuji S, Mannen T. Progressive apraxia with micrographia presenting as corticobasal syndrome showing extensive Pittsburgh compound B uptake. J Neurol 2013; 260:1982-1991.
  29. Shimada, H., Ishii, K., Ishiwata, K., Oda, K., Suzukawa, M., Makizako, H., Doi, T., Suzuki, T. : Gait adoptability and brain activity during unaccustomed treadmill walking in healthy elderly females. Gait Posture 2013 Jun;38(2):203-8.
  30. 石井賢二．アミロイドイメージングの基礎．老年精神医学雑誌 2013;24(5):503-512
  31. Saito Y, Ishii K, Sakuma N, Kawasaki K, Oda K, Mizusawa H. Neural Substrates for Semantic Memory of Familiar Songs: Is threre an interface between lyrics and melodies? PLoS ONE 7(9):e46354.
  32. Sugimoto, A., Koyama, S., Midorikawa, A., Futamura, A., Ishiwata, K., Ishii, K., Miller, M.W. and Kawamura, M. : Is this a new type of primary prosopagnosia, both progressive apperceptive? Neuropsychiat. Dis. Treat., 2012;8:169-173.
  33. Mishina, M., Kimura, Y., Naganawa, M., Ishii, K., Oda, K., Sakata, M., Toyohara, J., Kobayashi, S., Katayama, Y. and Ishiwata, K. : Differential effects of age on human striatal adenosine A1 and A2A receptors. Synapse 2012;66(9):832-839.
  34. Villemagne, V.L., Klunk, W.E., Mathis, C.A., Rowe, C.C., Brooks, D.J., Hyman, B.T., Ikonomovic, M.D., Ishii, K., Jack, C.R., Jagust, W.J., Johnson, K.A., Koeppe, R.A., Lowe, V.J., Masters, C.L., Montine, T.J., Morris, J.C., Nordberg, A., Petersen, R.C., Reiman, E.M., Selkoe, D.J., Sperling, R.A., Van Laere, K., Weiner, M.W. and Drzezga, A. : Aβ Imaging: feasible, pertinent, and vital to progress in Alzheimer's disease. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2012;39:209-219.
  35. Shimizu, M., Suzuki, Y., Kiyosawa, M., Wakakura, M., Ishii, K., Ishiwata, K. and Mochizuki, M. Glucose hypermetabolism in the thalamus of patients with hemifacial spasm. Mov. Disord., 2012;27(4):519-525.
  36. Morooka, M., Kubota, K., Minamimoto, R., Furuhata, M., Abe, H., Ito, K., Miyata, Y., Okasaki, M., Ishii, K. and Ishiwata K. : 18F-FDG and 11C-methionine PET/CT findings in a case of anti-NMDA receptor encephalitis. Clin. Nucl. Med., 2012;37(4):400-402.
  37. Suzuki, Y., Emoto, H. and Kiyosawa M. : Hemifacial spasm - A review and update. Neuro-ophthalmology Japan, 2012;29:111-118.
  38. Catalan, M.J., Ishii, K., Bara-Jimenez, W. and Hallett, M. : Reorganization of human somatosensory cortex in hand dystonia. J. Mov. Disorders, 2012;5:5-8.
  39. Koyama, S., Kobayakawa, M., Tachibana, N., Masaoka, Y., Homma, I., Ishii, K. and Kawamura, M. : Neuropsychological and radiological assessments of two cases of apparent idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Eur. Neurol., 2012;67:18-25.
  40. Suzuki, Y., Nariai, T., Kiyosawa, M., Mochizuki, M., Kimura, Y., Oda, K., Ishii, K. and Ishiwata, K. : Increased adenosine A1 receptor levels in hemianopia patients after cerebral injury: an application of PET using 11C-8-dicyclopropylmethyl-1-methyl-3-propylxanthine. Clin. Nucl. Med., 2012;37(12):1146-1151.
  41. 織田圭一、坂田宗之、西尾知之、對間博之、谷崎靖夫、加藤誠二、越智伸司 : 脳PETにおける装置差に関する基礎的研究. 日本放射線技術学会雑誌, 68(6), 669-679, 2012
  42. 石井賢二：GABA受容体のイメージング.　Clinical Neuroscience, 30(12), 1394-1396, 2012
  43. 石井賢二：アミロイドイメージングの現状と有用性.神経内科, 77(6), 597-605, 2012
  44. 石井賢二：認知症の画像診断. 医薬ジャーナル, 48(8), 1973-1977, 2012
  45. 石井賢二：アミロイドイメージングとアルツハイマー病の発症予測・予防研究. Medical Science Digest, 38(10), 432-435, 2012
  46. 石井賢二 : 精神疾患の生物学的検査法の近未来　アミロイドＰET. 臨床精神医学, 41(7), 863-869, 2012
  47. 石井賢二 : Preclinical stageのアミロイドイメージングから期待されるもの. 老年精神医学雑誌, 23(6), 693-700, 2012
  48. 石井賢二 : 認知症や軽度認知障害診断におけるアミロイドPETの臨床的意義. 認知症診療Q＆A92（中島健二、和田健二編）, pp. 291-293, 中外医学社, 東京, 2012
  49. 石井賢二：PET，アミロイドイメージング. In認知症　神経心理学的アプローチ（辻省次、河村満編）, pp. 112-118, 中山書店, 東京, 2012
  50. 石井賢二 : アミロイドPETによる認知症の診断. 第3版　脳SPECT/PETの臨床（西村恒彦編）, pp. 160-167, メジカルビュー社, 東京, 2012